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Apr 28, 2023

Las células, no el ADN, son los maestros arquitectos de la vida

Lejos de ser un anteproyecto para un organismo, los genes son meras herramientas utilizadas por la vida.

Lejos de ser un anteproyecto para un organismo, los genes son meras herramientas utilizadas por los verdaderos expertos constructores de la vida: las células.

Alfonso Martinez Arias is ICREA Research Professor in the department of systems bioengineering of the Universitat Pompeu Fabra in Barcelona.

Este ensayo es una adaptación de su próximo libro, "El maestro constructor: cómo la nueva ciencia de la célula está reescribiendo la historia de la vida" (Basic Books, 2023).

Porque tú formaste mis entrañas; tú me formaste en el vientre de mi madre. Te alabo, porque estoy hecho maravillosa y maravillosamente.— Salmo 139: 13–14

Cada animal y planta en la Tierra tiene una belleza impresionante: la majestuosidad de un roble, la delicada tela de una mariposa, la gracia de una gacela, la imperiosa presencia de una ballena y, por supuesto, nosotros los humanos, con nuestra mezcla de maravillas y imperfecciones fatales. ¿De dónde viene todo? En la tradición maya, la respuesta es maíz; otras culturas sugieren varias formas de huevo como fuente. En muchas historias, el origen es un material parecido a la arcilla formado por el poder y la imaginación de una entidad poderosa que le da vida. A partir de tales comienzos, sigue la multiplicación y la Tierra se puebla, aunque los detalles de cómo sucede esto son escasos.

Durante el siglo pasado, los científicos han descubierto una explicación material para la fuente de la vida, una que no necesita intervención divina y proporciona un hilo a través de eones de tiempo para todos los seres que existen o han existido alguna vez: el ácido desoxirribonucleico, el ADN. Si bien hay pocas dudas de que los genes tienen algo que ver con lo que somos y cómo llegamos a ser, es difícil responder con precisión a la pregunta de cuál es su papel exacto en todo esto.

Una mirada más cercana a cómo funcionan los genes y lo que pueden lograr, en comparación con lo que se dice que logran, arroja dudas sobre la afirmación de que el genoma en particular contiene un "manual de operaciones" para nosotros o cualquier otra criatura viviente. Cuando se trata de la creación de organismos, hemos pasado por alto, o, más exactamente, olvidado, otra fuerza. El origen y el poder de esa fuerza son las células.

Lo que nos convierte a ti ya mí en seres humanos individuales no es un conjunto único de ADN, sino una organización única de células y sus actividades. La historia de Karen Keegan, una mujer de 52 años que necesita desesperadamente un nuevo riñón, es un ejemplo.

Después de consultar con los médicos, Karen sabía que el riñón de un donante tendría que tener una compatibilidad genética muy estrecha para reducir las posibilidades de que su sistema inmunitario lo rechazara como un invasor extraño. Tuvo suerte, le habían dicho los médicos. Como madre de tres hijos adultos, era muy probable que encontrara una pareja dentro de su familia inmediata. Según las reglas de la herencia genética, cada uno de sus hijos compartiría aproximadamente la mitad de su ADN con ella, lo que los convertiría a todos en buenos donantes. Solo era cuestión de hacer una prueba para ver qué hijo era su mejor pareja en función exactamente del ADN que había heredado de ella. Pero cuando llegaron los resultados de la prueba del laboratorio, Karen se sorprendió: dos de sus tres hijos no podían ser suyos, dijeron los médicos, porque no compartían suficiente ADN.

Tenía que haber habido un error en la prueba, protestó Karen. Ella había estado embarazada y dio a luz a sus tres hijos; los había sentido crecer (¡y patear!) dentro de ella.

Lynn Uhl, especialista del hospital, conocía a Karen y sabía que Karen había dado a luz a los niños. Las posibilidades de que no solo uno sino dos de los hijos de Karen hubieran sido cambiados por error al nacer eran astronómicamente improbables. También lo era la posibilidad de que hubiera habido una confusión en el laboratorio de sangre. Siguiendo una corazonada, Uhl decidió comparar la muestra de sangre de Karen con algún tejido de otra parte del cuerpo de Karen. Esta prueba resolvió el enigma: Karen no tenía una secuencia de ADN o genoma en sus células. Ella tenía dos.

Cincuenta y tres años antes, al principio del embarazo de la madre de Karen, dos óvulos separados habían sido fertilizados de forma independiente, dando lugar a dos bolas separadas de células, cada una con su propio ADN. En algún momento de la precipitación de la división y multiplicación celular que sigue a la fertilización del óvulo por el espermatozoide, los dos grupos de células se fusionaron en uno. En lugar de convertirse en gemelos, se convirtieron en Karen, con células de ambas bolas distribuidas aleatoriamente por todo su cuerpo. Si bien la mayor parte del cuerpo de Karen tenía células de uno de los grupos, sucedió que dos de sus hijos procedían de óvulos que habían sido generados por el otro.

Las personas que portan más de un genoma completo se denominan quimeras, por el león que escupe fuego de la mitología griega con la cabeza de una cabra saliendo de su espalda y la cabeza de una serpiente saliendo de su cola. El término denota que son combinaciones de más de una criatura. Karen no está sola en ser una quimera natural. De hecho, la primera quimera humana se identificó en 1953, el mismo año en que se descubrió la estructura de doble hélice del ADN. Y hoy, algunos científicos estiman que alrededor del 15% de las personas son quimeras. A veces, solo se mezclan las células sanguíneas, pero otras veces, como en el caso de Karen, dos óvulos fertilizados por separado comienzan a desarrollarse y luego se fusionan.

Desde el día en que James Watson y Francis Crick dieron a conocer su modelo de la doble hélice para explicar la estructura del ADN, hemos sido esclavos de los genes. Pensamos que cada aspecto de nosotros mismos está determinado por nuestro ADN, desde el color de nuestros ojos hasta nuestra propensión a una enfermedad en particular.

En la mente de algunos, el ADN incluso establece los parámetros para la capacidad intelectual o el temperamento de una persona: está en sus genes, dirá un padre sobre un niño. Tomamos una muestra de células de la mejilla y hacemos una prueba de ADN para saber "quiénes somos", como si rastreamos qué genes heredamos de quién nos dice algo sobre nosotros mismos en ese momento. El ADN se ha vuelto tan central para nuestro sentido de identidad que incluso lo usamos como metáfora de las organizaciones sociales: está en nuestro ADN como empresa, diría un director general, o como equipo, dice un entrenador.

Sin embargo, las quimeras son solo una forma en que la naturaleza nos muestra que el ADN no define quiénes somos. Karen no está definida por una secuencia de ADN; ella tiene dos. La publicación del genoma humano marcó el comienzo de una era en la que la gente piensa que la mayoría de las enfermedades no infecciosas tienen alguna base genética, lo que subraya la conexión entre el ADN y la identidad. Para las condiciones vinculadas a un error en un solo gen, como la fibrosis quística, la hemofilia o la anemia de células falciformes, es casi seguro que un enfoque en el ADN permitirá a los científicos desarrollar curas.

Las tecnologías de vanguardia desarrolladas recientemente como CRISPR, las llamadas tijeras genéticas que permiten editar el ADN a voluntad, han producido una variedad de tratamientos potenciales. Por ejemplo, se ha demostrado que las intervenciones de edición de genes que utilizan CRISPR reparan un solo cambio en el ADN del gen de la globina beta que produce anemia de células falciformes y, por lo tanto, restaura la salud de las personas. Otros usos y tratamientos están en proyecto.

Pero incluso en casos como este, hay problemas. La relación entre los cambios en un gen y una disfunción no suele ser tan sencilla como en el caso de la anemia de células falciformes. Tener mutaciones en los genes del cáncer de mama tipo 1 (BRCA1) o tipo 2 (BRCA2) hace que sea más probable que el cuerpo no pueda producir las proteínas funcionales necesarias para destruir eficazmente las células cancerosas en el tejido mamario, pero no significa que obtendrá cáncer.

Mapear las mutaciones genéticas con el mal funcionamiento de las células puede ayudarnos a comprender qué sucede cuando un gen es defectuoso o está ausente, pero más a menudo de lo que piensa, la observación no nos dice cómo las células usan la forma normal del gen para producir tejidos y órganos normales. De hecho, más del 60 % de las anomalías congénitas no pueden vincularse a genes específicos. Muchas enfermedades crónicas no son causadas por una predisposición genética sino por la forma en que las células responden a su entorno, incluido el cáncer de mama, donde solo el 3% de las personas diagnosticadas tienen una mutación en sus genes BRCA1 o BRCA2.

Por supuesto, los genes llevan información que contribuye a nuestro ser. Los gemelos idénticos son el ejemplo clásico: comparten todo su ADN al nacer y se ven asombrosamente similares. Al mismo tiempo, los gemelos idénticos criados en el mismo hogar pueden desarrollar diferentes personalidades, diferentes condiciones médicas y, a veces, diferentes rasgos físicos. La pregunta no es si el ADN tiene algo que ver con la forma en que nos vemos o nos comportamos, sino cuál es exactamente su función.

Es extraño cuán completamente hemos cedido a una visión de la vida centrada en los genes. Hemos estado al tanto del funcionamiento de las células durante más de un siglo y, a través de años de estudio, hemos llegado a conocer su contenido y organización en detalle. Algunas las conocemos como entidades funcionales esenciales. El sistema inmunitario comprende un ejército de células que combaten infecciones y curan heridas, mientras que las neuronas procesan información para generar y controlar nuestros movimientos y pensamientos.

Los avances recientes en nuestra capacidad para examinar el contenido y las actividades de las células han revelado que son entidades dinámicas capaces de crear y destruir el tiempo y el espacio. Hemos filmado sus interacciones y observado cómo trabajan en grupos para construir y mantener organismos. Hemos aprendido que nuestros cuerpos están en flujo constante porque las células que los componen también están en flujo constante. Cuando consideramos la vida desde la perspectiva de la célula, el resultado es una impresionante vista de coreografías espaciales y temporales.

He dedicado mi carrera a estudiar cómo las células se unen para generar órganos y tejidos en animales, desde moscas de la fruta hasta ratones y seres humanos. Y cada vez me inquieta más la cantidad de genes que se culpan por cosas con las que no tienen nada que ver. La genética proporcionó importantes vislumbres de los procesos de desarrollo animal y vegetal, pero hemos exagerado lo que los genes pueden explicar.

La razón es simple. Los genetistas han tenido tanto éxito en encontrar cambios en genes asociados con disfunción que hemos caído en la trampa de equiparar correlación con causalidad. Hemos transformado el método en explicación. Convertimos herramientas para estudiar la vida en arquitectos y constructores de vida. Como podría haber dicho el famoso matemático francés Henri Poincaré, las células no son más montones de genes que una casa es un montón de ladrillos.

Los críticos podrían argumentar que no hay nada aquí que desafíe la visión del desarrollo y la evolución centrada en los genes. Después de todo, las células son una consecuencia inevitable de la actividad y las interacciones de los genes que se encuentran en sus genomas. Hay algo de verdad en esto, pero las células tienen poderes con los que el ADN no puede soñar. El ADN no puede enviar órdenes a las células para que se muevan hacia la derecha o hacia la izquierda dentro de su cuerpo o para colocar el corazón y el hígado en lados opuestos de su tórax. El ADN no puede medir la longitud de tus brazos ni instruir la ubicación de tus ojos simétricamente a lo largo de la línea media de tu cara. Sabemos esto porque todas y cada una de las células de un organismo generalmente tienen el mismo ADN, con la misma estructura monótona.

Las células pueden enviar órdenes, medir longitudes y mucho más. En quimeras como Karen Keegan, las células negocian las diferencias entre los dos genomas que se unen para crear un cuerpo. Para hacer su trabajo magistral, las células usan genes, eligiendo cuáles se activarán y expresarán o no para determinar cuándo y dónde se desplegarán los productos de los genes.

Un organismo es el trabajo de las células. Los genes simplemente proporcionan materiales para su trabajo.

Durante años de experimentos en mi laboratorio y en otros lugares, las células han mostrado habilidades asombrosas. Nuestros experimentos comenzaron tratando de comprender por qué las células se comportan de manera diferente en cultivo y en embrión. Descubrimos que cuando un tipo particular de célula madre de ratón, es decir, células que pueden dar lugar a cualquier tipo de órgano o tejido, se deja vagar en una placa de Petri en ciertas condiciones, se vuelven diferentes entre sí; generan los diferentes tipos de células que componen el embrión pero lo hacen de forma desorganizada.

Sin embargo, si las mismas células, con los mismos genes, se colocan en un embrión temprano, contribuirán fielmente al embrión. Mismas células, mismos genes. Entonces, algo más que los genes debe estar involucrado en la creación de un embrión.

Continuamos demostrando esto desarrollando condiciones en el laboratorio en las que las células imitarán muchos de los procesos que conducen a la primera organización de un plan corporal en un embrión. La capacidad de usar células para construir estructuras que se asemejan a tejidos y órganos e incluso embriones en el laboratorio representa el nacimiento de un nuevo tipo de ingeniería, que permite que las células nos muestren lo que necesitan para construir organismos, usando sus herramientas y siguiendo sus reglas.

A través de esta investigación, he llegado a reconocer una tensión creativa entre los genes y las células que se encuentra en el corazón de la biología. Las células no se limitan a multiplicarse, regularse, comunicarse, moverse y explorar; también cuentan, sienten la fuerza y ​​la geometría, crean formas e incluso aprenden.

Nunca has sido solo un gen o incluso un conjunto de genes. En cambio, puede rastrear con seguridad sus orígenes hasta una primera célula única dentro del útero de su madre. Una vez que esta primera célula llegó a existir, comenzó a hacer cosas que no están escritas en el ADN. A medida que se multiplicaba, creaba un espacio en el que las células emergentes asumían identidades y roles, intercambiaban información y usaban sus posiciones relativas entre sí para construir tejidos, esculpir órganos y, finalmente, producir un organismo completo: usted.

El siglo XX fue el siglo del gen. Amaneció con el redescubrimiento del trabajo de Gregor Mendel y la confirmación de que la esencia de la herencia reside en unidades discretas de información biológica que se transmiten de una generación a otra. A medida que avanzaba el siglo, una emocionante secuencia de descubrimientos colocó esas unidades en los cromosomas y demostró que podían alterarse o mutarse, y que algunos de estos cambios están relacionados con nuestra salud. Lo más significativo es que se demostró que los genes están formados por ADN dentro de esa doble hélice icónica.

A esto le siguió en rápida sucesión la elucidación del código genético y del mecanismo que traducía los genes en proteínas y cómo estas realizan funciones como transportar oxígeno por el cuerpo o configurar un citoesqueleto. Más tarde, los genes se vincularon con el desarrollo, y el siglo cerró con la revelación de un borrador del genoma humano y una sensación de triunfo de que ahora podíamos leer el "libro de la vida" y, más recientemente, incluso reescribirlo.

Estos descubrimientos invitaron a afirmaciones exaltadas de que ahora tenemos "el conjunto completo de instrucciones para nuestro desarrollo, determinando el tiempo y los detalles de la formación del corazón, el sistema nervioso central, el sistema inmunológico y todos los demás órganos y tejidos necesarios para la vida". como dijo una vez Charles DeLisi. Con una historia tan asombrosa que contar, no es de extrañar que el gen haya ejercido tal hechizo sobre nosotros.

Pero el genoma no es en realidad un modelo para un organismo o su arquitecto. En la medida en que contenga algún diseño, es el diseño de otro genoma, no de un organismo.

Por supuesto, sería una tontería argumentar que los genes no tienen nada que ver con quiénes y qué somos; ellas hacen. Pero no son los amos de nuestro ser y destino que se les ha dado a entender. La noción de una caja de herramientas a menudo se maneja sin responder a la pregunta de quién o qué está seleccionando y utilizando las herramientas. Esa entidad escurridiza es la célula.

Sin embargo, la visión centrada en los genes ha establecido una forma de tiranía en la que los genes reinan de manera suprema no solo sobre nuestro pasado y presente, sino también sobre nuestro futuro. En un extremo de esta mentalidad, el psicólogo y genetista Robert Plomin ha dicho que casi todo acerca de quiénes y qué somos, y quiénes y en qué nos convertiremos, está escrito en nuestros genes desde el momento de nuestra concepción. Ha sugerido que las interacciones sociales o el entorno pueden hacer poco para anular el poder de los genes; solo podemos reconocernos a nosotros mismos genéticamente y trabajar alrededor de ellos. Estos puntos de vista son una extensión natural de la idea de que el genoma contiene nuestras instrucciones operativas.

Pero sin una célula, un genoma no significa mucho. Para criaturas que van desde un virus hasta un ser humano, son las células las que dan significado a esas secuencias de ácidos nucleicos al traducir tramos de ellos en proteínas. Son las células las que utilizan esas proteínas para cuidarse y repararse. Lo más importante es que son las células las que trabajan con otras células para construir un organismo. La célula decide qué genes se utilizan para qué fines y cuándo, en lugar de estar a merced de los genes, una hazaña que se muestra de forma magnífica durante el desarrollo de un embrión.

A fines del siglo XIX, la ciencia estableció que la célula era la unidad básica fundamental de los sistemas biológicos. Sin embargo, se ignoraron las consecuencias de esta comprensión, primero debido a la falta de comprensión de cómo funcionaban las células y luego a causa de nuestra obsesión con los genes. Esto finalmente se está corrigiendo con el descubrimiento de que podemos persuadir a las células para que construyan estructuras similares a embriones en un laboratorio, sin jugar con sus genomas, solo usando su lenguaje para comunicarnos con ellas y dirigir sus acciones hacia donde queremos.

Realmente es notable: si cultivas células en una superficie plana, se extenderán o se redondearán, según el cultivo en el que se cultiven, tal vez incluso siguiendo programas de expresión génica y adoptando diferentes destinos celulares. Pero no se dedicarán a fabricar un órgano, y mucho menos un embrión.

Coloque las mismas células en tres dimensiones y, según los números iniciales, generarán caos o una estructura similar a un embrión, tejiendo láminas que pueden moldear en diferentes formas: los tubos del intestino y la médula espinal, las cámaras del corazón, las pieles del cerebro.

Cuando obtenemos estructuras similares a embriones, podemos ver por qué las células con los mismos genes usan esos genes de manera diferente, creando diferentes espacios en diferentes cantidades de tiempo y construyendo así los diversos tejidos y órganos de los que estamos hechos. Mismos genes, diferentes resultados, según el entorno inmediato de las células. De las interacciones y comunicaciones de trillones de células, emergemos. La célula es el arquitecto, el maestro de obras.

Un crítico podría protestar diciendo que al destacar el poder de las células sobre el de los genes, estoy dotando a las células de habilidades místicas que no hacen avanzar nuestra comprensión de la vida más que la genética reduccionista. Y es cierto que estos son los primeros días en nuestra comprensión del funcionamiento de los grupos de células, cómo contribuyen a la gastrulación, a la construcción de un brazo o un corazón.

Pero está claro que no vamos a avanzar simplemente catalogando los genes que expresan las células; necesitamos involucrarnos con las propiedades emergentes que dan origen a las células y que surgen del funcionamiento de las células, encontrar los elementos que las impulsan y aprender a controlarlas. Las células no siempre se pueden enumerar, medir y comparar fácilmente de la forma en que se puede hacer con el ADN y las mutaciones genéticas, pero tenemos algunas técnicas para observar las actividades de las células, particularmente cómo se comunican y coordinan entre sí.

La actividad eléctrica de las redes de neuronas se puede registrar en electroencefalogramas y otras exploraciones; el funcionamiento del corazón puede ser monitoreado a través de electrocardiogramas; el trabajo del sistema inmunitario se puede medir en resultados específicos como reacciones corporales. Si bien actualmente carecemos de técnicas comparables para monitorear las actividades de las células en los embriones y nuestros tejidos, y mucho menos para cuantificar cómo las células generan espacio y tiempo durante el desarrollo embrionario, estamos aprendiendo.

A medida que estudiemos estructuras similares a embriones y lleguemos a comprender mejor las operaciones de nuestras células, podremos explorar con más detalle la naturaleza de la relación entre células y genes y escribir nuevas páginas en la historia de la biología. Puede ser que las células pierdan o cedan el control a los genes en casos distintos al cáncer. Qué cosa tan notable sería eso: un pacto fáustico que se renegocia continuamente en cada organismo vivo. Pero hasta que reconozcamos el poder de las células, estos aspectos dinámicos de los sistemas biológicos permanecerán invisibles para nosotros.

Las células tienen un potencial creativo con el que los genes no pueden soñar. Mientras que los genes proporcionan un sustrato para la transcripción y la replicación, las células muestran un repertorio más amplio de actividades en el trabajo versátil y complejo de las proteínas, al esculpir tejidos y órganos en embriones y organismos de pleno derecho.

A menudo se pregunta cómo genomas tan similares pueden construir animales tan diferentes como moscas, ranas, caballos y humanos. Sin embargo, la verdadera maravilla es cómo el mismo genoma puede construir estructuras tan diferentes como ojos y pulmones en el mismo organismo. Démosle a las células lo que les corresponde.

Tener una visión de la vida desde el punto de vista de una célula a veces puede parecer complicado. Definitivamente será más complicado que la visión digital y abstracta de nosotros mismos que obtenemos al estudiar nuestros genes, pero debemos recordar que este es el comienzo de un nuevo período en la historia de la biología y que, como en otros períodos de la ciencia, hay Habrá algo de niebla al principio.

Una visión celular de la biología proporcionará una rica comprensión de nuestro ser y nuestro pasado. Expondrá la lucha que se produjo cuando aparecieron los animales sobre la faz de la Tierra, la tensión entre los genes egoístas y la naturaleza cooperativa intrínseca de las células. Esto se resolvió con las células tomando el control del genoma para explorar la creatividad inherente a sus poderes y creando una división, las células germinales, para un paso seguro de los genes a la siguiente generación, donde la historia se repite.

Mirarnos desde la perspectiva de las células nos acerca a otros animales, mucho más cerca que la superposición de los genomas, y el boceto asombrosamente similar del cuerpo primitivo sugiere un gran diseño de la vida que apenas estamos comenzando a descubrir.

Se está produciendo un cambio en nuestra comprensión de cómo estamos hechos y quiénes somos: los genes, en lugar de determinar cada detalle de la biología, se integran en la actividad de las células. Puedo ver un futuro en el que una comprensión basada en células de los sistemas biológicos promete ayudarnos a enfrentar enfermedades y mejorar nuestras vidas con incluso más beneficios que los que ofrece nuestra comprensión actual del gen. Podemos vislumbrar esto en el éxito de la inmunoterapia, donde las células del sistema inmunitario están entrenadas para cazar y destruir tumores, así como en las promesas futuras de comprender cómo envejecen las células y cómo se puede revertir este proceso.

A medida que las células derramen sus secretos, revelando las formas en que la estructura y la función se desarrollan lado a lado, las posibilidades de la medicina regenerativa serán casi ilimitadas. Todavía no sabemos mucho acerca de cómo las células se unen para usar el genoma, pero las respuestas están ahí afuera, comenzando a surgir en el funcionamiento de nuestras maravillas celulares similares a embriones y organoides. El siglo que ya está en marcha es y será el siglo de la célula.